药物合成中的氨基化合物环合反应

药物合成中的氨基化合物环合反应

本文首先介绍了氨基化合物的一般类型，然后以一些含氮杂环药物的环合反应作为实例，说明了氨基化合物及其它有机化合物之间的环合反应过程，进而为某些医用药物的作用机理和进一步研究提供了有效的理论依据。

标签：药物合成；氨基化合物；环合反应

氨基化合物根据化学结构式的区别，在有机化合物中有很多种不一样的类别。现将化学式结构式中含有氨基的化合物称作氨基化合物。本文中，含氨的杂环化合物主要是由氨基化合物中的指定氨基化合物和氨基进行环合反应所生成的。现代医学中大部分药物化合物结构中都含有氮杂环，因此研究含氨化合物的环合反应在药物合成技术中有着非常重要的意义。药物环合的反应中大部分生成五元和六元杂环。

1 氨基化合物介绍

如我们所知，在有机化合物中，氨基化合物是属于含有很多种不同类型的有机物。我们将有机化合物分子中含有氨基或者亚氨基（-NH2或者-NH-）的化合物称作氨基化合物，其有以下几种类型：

1.1 胺、铵和氨

胺化合物中根据含氨基的个数可以将胺化合物分为多元胺、一元胺和二元胺；而根据含羟基种类的不同可以分为饱和脂肪胺、不饱和脂肪胺和芳香胺。

1.2 脒、脲和胍

1.3 氨基酸衍生物

氨基酸衍生物的一个代表实例就是肾上腺素，氨基酸衍生物是氨基酸通过一系列化学反应化合而成的。

1.4 氨基甲酸酯和酰胺

1.5 烯胺、环胺和磺酰胺

2 氨基化合物的环合反应

各种不同的环合反应需要不同种类的试剂，而参与反应的试剂主要又分为两大类：环合反应试剂大致分为两大类：一种是羟基化合物以及具有羟基作用的非羟基化合物。如腈、羟基酯、醛、酮酰胺等；一种是亲核试剂，比如烯醇（如苯酚）、氨基化合物等。

环合反应过程中要通过成键过程，其方式可以分为两类：一类是C-C键环合形成C-N键（C-O＼C-S键）以及形成C-N键（C-O＼C-S键）；另一类是形成C-N键环合。

在氨基的环合反应中，一般情况下含氮杂环化合物是由羟基化合物和氨基化合物环合形成环合键。而且医用药物结构中的大部分化合物都含有氮杂环，其中环合反应所生成的药物主要是以五元和六元杂环为主，所以下文将会重点对五元和六元杂环的化合过程进行阐述。下表1中列举的是常见的环合反应形成的骨架和环合键。

2.1 五元杂环的环合反应

在一般的药物合成反应中，五元杂环通常含有一两个杂原子，以下就采用了不同类型的环合试剂和不同方式的环合方式来对五元杂环的环合反应进行了详细的阐述。

含有一个氮原子的环合化合物

氨与丁炔二醇环合生成吡咯：

氨与呋喃在高温下反应转化为吡咯：

羟基酸与肼的衍生物环合：r-氧化戊酸和N-对氯苯甲酰对甲氧基苯肼（I）环合，制得1-（对氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基哚吲-3-乙酸（消炎痛）（II）。

2.2 4-二酮（I）和胺生成吡咯的取代衍生物

含有两个氮原子的环合化合物

苯肼的邻位羟基分子内环合：邻羟基本经盐酸盐并且在浓盐酸中加热环合，生成中间体3-羟基吲哒唑，这在消炎痛药物的合成中可以体现。

肼与丙二酸二酯类环合：羟基保太松的环合中，4-苄氧基苯肼（I）与丁基甲苯丙二酸二乙酯环合生成苄基保太松（II），用活性镍催化氢解，除去剩余的苄基，即得1-（对羟基苯基）-2-苯基-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮[羟基保术松（III）]

硫脲和二胺类与环合：在碘甲烷的環境下，中间体二氯苯基硫脲会与乙二胺环合，生成二氯苯胺基咪唑啉，然后与盐酸进行化盐反应即可以得到盐酸可乐定。

脲与二酮类环合：在合成苯妥英钠的过程中，原料是苯甲醛，经过安息香在氰化钠的作用下产生缩合反应，生成产物二苯乙醇酮，然后在硝酸的氧化作用下生成二苯乙二酮，最后在碱溶液的环境下与脲进行环合反应，经过重排反应后就可以得到苯妥英钠。

一个分子结构内的醛基和氨基缩合反应：以生产咖啡因的反应为例，中间体1，3-二甲基-5-甲酰氨基脲嗪，在碱性环境下环合成茶碱，即得甲基化得咖啡因。

含一个一个杂原子（氧或硫）的环合

基乙醇和脲环合：在抗肿瘤药物氮芥的合成中，采用脲作为原料，在二甲基甲酰胺的环境下，与氨基乙醇环合得到中间体2-恶唑烷酮。

硫脲和？茁一氯乙胺环合：盐酸左旋味唑的合成中，硫脲与中间体？茁一氯乙胺盐酸盐环合得中间体2-亚氨基噻唑烷。

羟胺与双酮酸酯环合：乙酰丙酮酸乙酯与盐酸羟胺环合，生成5-甲基异恶唑-3-甲酸乙酯。（磺胺药的中间体）。

2.3 六元杂环的环合反应

氨基化合物六元杂环的环合反应主要指的是还有一个氮原子或者两个氮原子的氮杂六元环的环合过程。

（1）含一个氮原子的环合。

氰乙酰胺与乙酰丙酮衍生物环合：氢乙酸铵与甲氧基乙酰丙酮环合，可以生成6-甲基

-4-甲氧甲基-3-氰基-2-吡啶酮。（维生素B6的中间体）。

苯胺衍生物与丙烯醛环合：邻氨基苯酚与丙烯醛在氧化剂邻硝基苯酚存在下环合形成的8-羟基喹啉（喹碘方的中间体）。

氨基吡啶衍生物与丙二酸二酯环合：6-氨基-2-甲基吡啶与丙二酸二乙酯在原甲酸三乙酯中共热缩和，生成2-甲基吡啶-6-氨甲叉丙二酸二乙酯，再在二苯醚中加热，环合成7-甲基-4-羟-1，8-荼啶-3-甲酸乙酯。

（2）含两个氮原子的环合

脲（硫脲）与丙二酸二乙酯环合生成巴比妥酸（或硫巴比妥酸）。

脲与氰乙酸乙酯环合生成4-氨基-2，6-二羟基嘧啶。

脲与丙二氰环合生成4、6-二氨基-2-羟基嘧啶。

肼与邻苯二甲酸酐及顺丁二烯二酸酐环合：邻苯二甲酸酐与水合肼环合生成1，4-双酮酞素（降压药硫酸双肼酞素的中间体）。

从以上所述可以看出，药物合成中普遍存在环合反应。

综上所述，综合各类氨基的环合反应，可以大致得出以下结论：大多数氨基化合物所形成的环合键为C-N键和C-O键、C-S键，少数为C-C键；除了少数的环合方式为分子内环合，大多数环合方式为双分子环合；大多数情况下氨基化合物是作为羟基化合物反应的亲核试剂，氨基化合物的环合反应过程与一般羟基化合物反应相似，一般是属于亲核加

成。而本文所提到的氨基化合物的环合反应主要是指药物合成的部分反应，由于环合试剂的取代基各不相同，所以其成键方式和环合难易程度也就各不相同。

参考文献

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