*CN102784150A*
(10)申请公布号 CN 102784150 A(43)申请公布日 2012.11.21
(12)发明专利申请
(21)申请号 201210322542.1(22)申请日 2012.09.04
(71)申请人中国药科大学
地址211198 江苏省南京市龙眠大道639号(72)发明人宗莉 曾凡 李燕先 王硕(74)专利代理机构南京苏科专利代理有限责任
公司 32102
代理人孙立冰(51)Int.Cl.
A61K 31/551(2006.01)A61K 47/40(2006.01)A61P 25/18(2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 4 页权利要求书1页 说明书6页 附图4页
(54)发明名称
一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法(57)摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法。其特征是包括：将氯氮平溶于溶剂中，用环糊精进行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是：环糊精为羟丙基-β-环糊精，且氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2；溶剂为75～100％v/v乙醇；包合方法采用超声-溶剂挥发法。本发明制备方法条件温和、工艺简单、易于控制、生产周期短。
CN 102784150 ACN 102784150 A
权 利 要 求 书
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1.一种氯氮平环糊精包合物的制备方法，包括：将氯氮平溶于溶剂中，用环糊精进行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是：环糊精为羟丙基-β-环糊精，且氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2；溶剂为75～100％v/v乙醇；包合方法采用超声-溶剂挥发法。
2.权利要求1的制备方法，其中氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1。3.权利要求1的制备方法，其中溶剂为无水乙醇。4.权利要求1的制备方法，其中包合反应时间为30～60分钟。5.权利要求1的制备方法，其中包合反应温度为25～40℃。6.权利要求1的制备方法，其中包合物溶液干燥方法为减压溶剂挥发法，温度为60～75℃。
2
CN 102784150 A
说 明 书
一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法
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技术领域
[0001]
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法。
背景技术
氯氮平（clozapine）为二苯二氮卓类广谱抗精神病药。临床上用于治疗急、慢性
精神分裂症，躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉。其作用机理是：①抑制中脑边缘系统的多巴胺受体与D1、D2受体结合；②拮抗5-HT2受体，抑制中脑网状结构上行激活系统，具有强大的镇静催眠作用和抗精神病作用。
[0003] 氯氮平为生物药剂学分类系统中Ⅱ类药物，具有较好的生物膜透过性，但水溶解度低，溶出速率成为药物吸收的主要限制因素。氯氮平普通片口服绝对生物利用度为27％～50％。采用环糊精包合技术有利于增加药物溶解度，使药物在胃肠道快速溶解，常用于提高难溶性药物的生物利用度和药效。[0004] 在公开和授权专利中，未见有氯氮平环糊精包合物的制备及相关内容的报道。中国专利CN1806805A、CN101744779A分别公布了氯氮平口腔崩解片及其制备方法。该类口腔崩解片由氯氮平、崩解剂、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分按照一定比例混合，分别通过粉末直压和湿法制粒制得。中国专利CN1806806A描述了一种氯氮平分散片及其制备方法，该分散片的组成为50.0～65.0wt％的氯氮平，1.0～3.0wt％的羧甲基淀粉钠，25.0～40.0wt％的微晶纤维素，0.1～0.5wt％的阿斯巴甜，0.2～1.0wt％的硬脂酸镁，0.1～0.5wt％的十二烷基硫酸钠，2.0～4.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和1.0～3.0wt％的微粉硅胶。该专利中氯氮平与辅料过筛后，按一定顺序混合均匀压制成片。中国专利CN1969829A公开了一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒及其制备方法。该方法将氯氮平包封在固体脂质载体中，制成细微颗粒，减缓氯氮平在酸性环境中的释放速率，提高其在中性环境中的释放。该专利方法工艺复杂，不易控制。专利CN101979039A、CN102078309A公布了含氯氮平原料药的用于治疗精神病的药物组合物。在公开的专利中未见有通过环糊精包合技术解决氯氮平溶解度小、溶出度低的问题。本发明将对氯氮平的溶出行为进行改善，为其固体速释制剂的制备奠定基础。
[0005] β-环糊精具有外亲水内疏水中空圆筒状结构，可与适宜的难溶性药物分子形成包合物。天然β-环糊精水中溶解度低而限制其广泛应用。无定形亲水性环糊精衍生物羟丙基-β-环糊精改善了天然环糊精的理化性质和包合能力。其不但提高了难溶性药物水中溶解度和溶出速率，而且可以防止在贮存过程中药物晶型转变，降低药物重结晶速率，维持其溶出特性，提高药物口服生物利用度。
[0002]
发明内容
本发明针对氯氮平溶解度低、溶出速率小的特点，旨在提供一种条件温和、工艺简单、易于控制、生产周期短、包合产率高的氯氮平-环糊精包合物制备方法，为其固体速释制剂的研制奠定基础。
[0006]
3
CN 102784150 A[0007]
说 明 书
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本发明的制备方法包括：将氯氮平溶于溶剂中，用环糊精进行包合，包合物溶液干
燥即得，其特征是：环糊精为羟丙基-β-环糊精，且氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2；溶剂为75～100％v/v乙醇；包合方法采用超声-溶剂挥发法。[0008] 文献中报道的常用环糊精包合物制备方法有：饱和水溶液法、超声-溶剂挥发法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、研磨法、捏合法等。在对氯氮平环糊精包合物的研究中发现，以羟丙基-β-环糊精为包合材料，不同方法制备的包合物的载药量及包合率存在差异，结果如表1所示。
[0009] 表1不同制备方法对包合产物的影响
[0010]
由表1可知，不同制备方法对包合物的性质有显著影响。冷冻干燥法制备包合物，
工艺复杂，生产周期长；所得包合物堆密度小，流动性差，吸湿性较强。研磨法制备的包合物溶解度低，这主要是由于氯氮平与羟丙基-β-环糊精之间存在部分作用，在半固体状态下，药物难以进入环糊精空腔而形成包合物。而采用超声-溶剂法制备氯氮平环糊精包合物，工艺简单、生产周期短；包合产物载药量高、收率高，并且包合物的溶解度大，流动性好，利于制剂的制备。因此，本发明优选采用超声-溶剂法制备氯氮平环糊精包合物。详细制备方法包括以下步骤：（1）将氯氮平和环糊精溶于溶剂中；（2）将（1）得到的溶液，进行超声包合；（3）将（2）中得到的包合物溶液置于旋转蒸发仪中，减压干燥得包合物产物。其中包合反应时间优选15min～1.5h；反应温度室温即可，优选10～50℃。[0012] 研究发现，在氯氮平环糊精包合物中，采用羟丙基-β-环糊精制备包合物时，包合物溶解度大，见表2，且溶出行为良好，见附图1。[0013] 表2氯氮平及其包合物的水表观溶解度
[0011] [0014]
样品 氯氮平
氯氮平-β-环糊精包合物 氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物
4
溶解度（mg/ml） 0.042 0.274 0.329
CN 102784150 A[0015]
说 明 书
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由表2可知，将氯氮平制成氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物后，其在水溶液中
的溶解度提高到0.329mg/ml，提高了约7.6倍，显著提高药物水表观溶解度。另外，羟丙基-β-环糊精改善了β-环糊精的理化性质而具有较大的水、醇溶解度，制备工艺简单，易于控制，能够获得性质稳定的包合物。因此，本发明优选羟丙基-β-环糊精。[0016] 研究还发现，包合时氯氮平与羟丙基-β-环糊精的摩尔比不同，所得包合物中药物含量和包合率存在差异，结果见表3。
[0017] 表3分子摩尔比对包合物载药量及包合率的影响
[0018]
氯氮平：羟丙基-β-环糊精（摩尔比） 2：1 1：1 1：2 1：3 1：5[0019]
载药量（％） 18.17 18.25 10.19 7.32 4.54
包合率（％） 61.42 97.46 98.86 99.03 100
由表3可知，随着氯氮平：羟丙基-β-环糊精摩尔比的增加，产物包合率增加，而载药量降低。试验中发现当氯氮平：羟丙基-β-环糊精摩尔比为2：1时，药物不能完全溶解。当氯氮平：羟丙基-β-环糊精摩尔比大于1：3时，载药量＜10％，不符合设计要求。而当氯氮平：羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2时，包合物不仅载药量大，而且包合率高。因此，本发明优选羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1：1～1：2。[0020] 进一步试验发现，用于溶解氯氮平的乙醇浓度对包合产物的溶出行为具有显著影响。采用乙醇浓度为50～100％（v/v）的溶剂进行包合反应，所得包合物在水中的累积溶出曲线见附图2。图2表明，75～100％（v/v）的乙醇有利于环糊精包合，特别优选的是无水乙醇，它是包合反应的最佳溶剂。推测可能是因为氯氮平与羟丙基-β-环糊精均易溶于无水乙醇，有助于包合反应的进行。在减压干燥的整个过程中，两者均以分子状态存在，利于获得稳定的包合产物。而低浓度乙醇作为溶剂时，仅部分药物形成包合物。并且随着减压干燥，大部份乙醇先行蒸出，余下的水性介质更不利于包合物的形成，故所得产物溶出行为较差。
[0021] 同时，在氯氮平环糊精制备中，包合反应温度和时间对包合物几乎没有影响。[0022] 考察包合反应温度对氯氮平羟丙基-β-环糊精包合物中氯氮平含量及包合率的影响。结果见表4。
[0023] 表4反应温度对包合物载药量和包合率的影响
[0024]
包合温度（℃） 10
载药量（％） 17.53
包合率（％） 92.06
5
CN 102784150 A
25 40 50
[0025]
17.65 18.23 17.92
说 明 书
92.74 95.19 91.37
4/6页
表4结果显示，随着温度的升高，包合产物中氯氮平的载药量和包合率并无显著
性变化。但随着温度升高，能耗增大，成本增加，因此，本发明的优选温度范围为25～40℃。[0026] 考察超声包合反应时间对包合物中药物含量及包合率的影响。结果见表5。[0027] 表5包合反应时间对包合物载药量和包合率的影响
[0028]
包合时间（h） 0.25 0.5 1 1.5
[0029]
载药量（％） 17.88 18.45 17.62 18.27
包合率（％） 91.54 94.72 92.56 92.79
由表5可知，随着包合反应时间的增加，其载药量和包合率基本无差异。但包合时
间为0.25h时其得率稍低，因此，本发明优选的包合反应时间为0.5h～1h。[0030] 然而，试验发现包合物溶液干燥的温度对其收率以及干燥完成的时间有一定影响，一般采用旋转蒸发来进行减压干燥。由表6可知，采用减压溶剂挥发法，随着旋蒸干燥温度的增加，收率增加，干燥时间明显缩短。当温度大于45℃时，可得到性状较好的产物。特别地，本发明研究发现，通过施加60～75℃的温度，可在短时间内获得性状良好的包合物粉末。但温度升高，能耗增大，成本增加，因此，本发明的优选旋蒸温度为60℃。[0031] 表6干燥温度对包合物收率及干燥完成时间的影响
[0032] [0033] 干燥温度（℃） 30 45 60 75 80
干燥时间(min） ＞100 50 25 15 10
收率（％） 产物性状 - 74.78 89.15 89.76 88.57
包合物溶液，未获得固体
包合物部分贴在器壁内，较难完全获得产物 包合物均呈疏松颗粒状，易于获得产物 包合物均呈疏松颗粒状，易于获得产物 包合物均呈疏松颗粒状，易于获得产物
6
CN 102784150 A[0034]
说 明 书
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综上试验可知，本发明对氯氮平环糊精包合物较好的制备方法为：选用羟丙
基-β-环糊精为包合材料，无水乙醇为溶剂，按摩尔比1：1对氯氮平进行超声包合，60℃～75℃减压旋蒸。
[0035] 本发明更好的制备方法为：将摩尔比1：1的氯氮平和羟丙基-β-环糊精溶解于无水乙醇溶液中，溶液于25℃超声包合30min。所得包合物溶液经0.45um滤膜过滤后置于旋转蒸发仪中，60℃减压蒸发至近干燥得包合产物。
[0036] 本发明中作为对比的氯氮平和羟丙基-β-环糊精物理混合物的制备方法是将氯氮平和羟丙基-β-环糊精（摩尔比1：1）依次加入密封袋中，混合15min后过80目筛，直至混合均匀。试验中考察了氯氮平原料药、制得的物理混合物、氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的体外溶出行为。研究发现，所制得的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物10min累积溶出百分率为81.88％，而氯氮平原料药10min累积溶出百分率仅为9.73％，见附图3。由此可见，本发明显著提高了氯氮平的溶解度和溶出速率。[0037] 本发明中的包合物主要通过差示扫描量热法（DSC）、X-射线粉末衍射法（XRD）及傅里叶变换红外图谱（FTIR）进行证明。氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的DSC图谱中（附图4），药物的吸热峰完全消失。另外，包合物的XRD图谱（附图5）为一弥漫中空图，药物尖锐且高强度的衍射峰完全消失。结果表明氯氮平由晶型转化为无定形状态，药物分子包裹于羟丙基-β-环糊精空腔中，二者形成真正的包合物。结合FTIR图谱（附图6）进行包合过程的推测，评价环糊精与药物分子在固态中的相互作用。与原料药相比，包合物的FTIR图谱中，药物在2844.4cm-1、2799.4cm-1（-CH3中C-H伸缩振动）和1200～1000cm-1（-NCH3中C-N伸缩振动）的特征吸收谱带完全消失，其它特征峰强度明显减弱，暗示着氯氮平与羟丙基-β-环糊精间存在着强烈的相互作用，含甲基的哌嗪侧链进入环糊精空腔而形成包合物。附图说明
图1为氯氮平、实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物、氯氮
平-β-环糊精包合物的体外溶出行为
[0039] 图2为不同浓度乙醇溶液中制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的体外溶出曲线
[0040] 图3为氯氮平、氯氮平环糊精物理混合物、实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的体外溶出曲线[0041] 图4为氯氮平、羟丙基-β-环糊精、氯氮平环糊精物理混合物及实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的差示扫描量热(DSC)图谱[0042] 图5为氯氮平、羟丙基-β-环糊精、氯氮平环糊精物理混合物及实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的X粉末衍射(XRD)图谱[0043] 图6为氯氮平、羟丙基-β-环糊精、氯氮平环糊精物理混合物及实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物的红外扫描(FTIR)图谱
[0038]
具体实施方式[0044] 实施例1
7
CN 102784150 A[0045]
说 明 书
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称取羟丙基-β-环糊精14.25g，氯氮平3.27g，溶于无水乙醇溶液中，25℃下超声
30min，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于60℃旋转蒸发仪中至近干燥。产物于40℃烘箱干燥，粉碎，过80目筛，即得氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物。其溶出曲线见图1。[0046] 实施例2
[0047] 称取羟丙基-β-环糊精8.55g，氯氮平1.96g，溶于75％(v/v)乙醇溶液中，25℃下超声30min，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于60℃旋转蒸发仪中至近干燥。产物于40℃烘箱干燥，粉碎，过80目筛，即得氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物。其溶出曲线见图2中75％的曲线。[0048] 实施例3
[0049] 称取羟丙基-β-环糊精11.4g，氯氮平2.62g，溶于95％(v/v)乙醇溶液中，25℃下超声30min，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于60℃旋转蒸发仪中至近干燥。产物于40℃烘箱干燥，粉碎，过80目筛，即得氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物。其溶出曲线见图2中95％的曲线。[0050] 实施例4
[0051] 称取羟丙基-β-环糊精7.84g，氯氮平1.80g，溶于无水乙醇溶液中，40℃下超声30min，溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于75℃旋转蒸发仪中至近干燥。产物于40℃烘箱干燥，粉碎，过80目筛，即得氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物。[0052] 实施例5
[0053] 实施例1制备的氯氮平-羟丙基-β-环糊精包合物、物理混合物及氯氮平原料药溶出度按照中国药典2010版溶出度测定Ⅰ法（浆法）有关规定测定：转速50r/min，温度为37±0.5℃，溶出介质为新鲜脱气的蒸馏水1000mL。溶出度结果见下表：
[0054] [0055]
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说 明 书 附 图
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图1
图2
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说 明 书 附 图
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图3
图4
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说 明 书 附 图
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图5
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说 明 书 附 图
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图6
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