药品质量风险管理规程

药品质量风险管理规程

目 的： 建立质量风险管理制度，规范药品生命周期中质量风险的评估、控

制与审核操作行为，降低产品的质量风险。

适用范围： 适用于公司生产管理和质量管理。

职 责： 质量受权人和质量部；负责质量风险管理计划的起草、监督实施和

考核；

生产部；负责确保产品质量风险最小化措施的有效实施； 内 容：

1、定义

1.1、风险：指不确定性因素对目标的影响，通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。

1.2、质量风险：导致药品达不到预期的质量、安全性和有效性以及生产过程出现不符合法规要求的各种因素的组合。其三要素分别是：可能性、可检测性、严重性。

1.3、质量风险管理：是药品整个生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

1.4、药品整个生命周期：包括从药品研发到技术转移、工业生产直至产品终止的全过程。

1.5、可测定性：发现或测定危险源存在的能力。

1.6、危害：对健康的伤害，包括产品质量缺陷或可获得性造成的伤害。 1.7、危险源：潜在的危害来源。

1.8、可能性：有害事件发生的频率或可能性。 1.9、严重性：对危险源可能造成的后果的衡量。 2、风险评估实施的范围、方式

2.1、目前本公司将开展风险管理的领域及风险管理方法、工具见下表： 开展领域 厂房、新设备的URS 供应商审计 关键物料 质量标准、工艺关键点 发运、收回和退回重新发货 返工 偏差、变更 风险管理方法、工具 失效模式效果分析、矩阵 调查表（见供应商管理标准） 失效模式效果分析 危害分析和关键控制点（HCAAP）、流程图 失效模式效果分析 失效模式效果分析 根据偏差和变更具体内容选择此表中的风险管理方法、工具 投诉 质量回顾 验证 检验异常（OOS） 失效模式效果分析 趋势图、控制图 失效模式效果分析、流程图、矩阵、鱼骨图 调查表（见检验异常处理管理标准） 2.2、实施方式：

2.2.1、采用分散式风险评估管理方法，即各类风险所在领域，在处理流程中设置，对于风险处理流程成熟的领域，风险评估可不按本标准流程建立风险管理组织、进行风险管理。可按各自管理标准中规定的流程分析、管理执行。如供应商审计，可按供应商管理标准中规定执行。检验异常可按检验异常处理管理标准中规定执行。

2.2.2、对于一些风险领域已有明确分级的，如偏差、变更、投诉等，对于分级级别高的（一级），存在质量风险较大，应按本管理标准流程，建立风险管理组织、使用风险管理工具，进行系统性的分析，以规避其存在的风险，避免出现产品质量。

2.2.3、对于一些风险领域风险较大、无明确定的风险处理流程的，如厂房、新设备的URS、返工、发运、收回和退回重新发货等，为避免其中存在的风险，应按本管理标准流程执行。 2.2.4、对于2.1项下的其余风险领域可以按各自所属管理标准执行，也可按本管理标准流程执行。

3、风险管理的组织机构及职责

风险管理小组 组长 质量监督员 难题或风险问题其他相关部门的 难题或风险问题部门负责人 偏差变更管理员 部门成员 专业成员 质量保证部负责3.1、根据难题或风险问题成立风险管理小组，由难题或风险问题部门负责人或其指定的人员担任组长，风险管理小组的成员应该至少包括该难题或风险问题部门的成员及QA人员（负责难题或风险所在部门QA及偏差变更管理员）。同时根据需要，也可以邀请其他相关部门的专业成员参加。

3.2、质量部负责质量风险管理过程中的协调、组织工作；

3.3、偏差变更管理员负责质量风险管理过程中的协调，负责风险管理评估的组织，跟踪评估后制订的风险控制、纠正预防措施的实施，收集、归档相关记录； 3.4、质量监督员负责职责范围内产生的风险在风险评估后制订的风险控制、纠正预防措施实施过程的督促检查；

3.5、风险管理小组成员协助风险管理小组组长找到该项目中可能存在的影响到产品质量的危险源，并对这些危险源进行分析讨论，确认各类危险源对最终产品质量影响的严重性。协助风险管理小组组长收集相关数据（历史数据、理论分析、

已知的见解或相关利益者的关注点），并总结数据的充分性、有效性及其他相关方面。对难题或风险进行评估。实施制订的风险控制方式、纠正预防措施。对实施结果进行再评估。

3.6、风险管理小组组长负责搜集潜在危险源、危害或风险评估相关的人员健康影响的背景资料或数据，组织风险管理小组的成员分析讨论并最终确认各类危险源对最终产品质量影响的严重性。根据小组成员的质量危险源分析起草风险评估内容。根据小组成员收集的数据及风险分析，评估结果制订风险控制、纠正预防措施。组织实施制订的风险控制、纠正预防措施。组织对实施结果进行再评估并起草风险再评估报告。

3.7、质量部负责人对风险评估制订的风险控制、纠正预防措施，风险再评估报告进行审核。

3.8、质量受权人负责批准风险评估制订的风险控制、纠正预防措施，风险再评估报告。

4、质量风险管理流程：

见流程图1：质量风险管理流程。 4.1、确定风险项目：

确定难题或风险问题，包括对相关潜在风险的设想。质量风险评估从一个定义明确的难题或风险疑问开始。 4.2、组建质量风险管理小组：

由难题或风险问题部门负责人或其指定的人员担任组长，风险管理小组的成员应该至少包括该难题或风险问题部门的成员及QA人员。同时根据需要，也可以邀请其他相关部门的专业成员参加。

4.3、风险管理小组组长搜集潜在危险源、危害，初步评估各类危险源对最终产品质量影响的严重性，选择风险评估拟使用工具，并按风险评估工具起草拟评估内容。

4.4、风险管理小组组长组织小组成员进行风险评估：

4.4.1、向风险管理小组的成员讲解整个项目的情况，帮助风险管理小组成员了解整个项目。

4.4.2、风险管理小组成员依据自己的专业，评估使用的风险管理工具的合理性，评估小组长搜集的危险源、危害对产品质量影响的严重性，补充该项目中可能存在的影响到产品质量的危险源，并确认各类危险源对最终产品质量影响的严重性。针对各危险源的严重程序制订相应的风险控制、纠正预防措施。

4.4.3、风险管理小组长对评估会议内容进行汇总，并出具质量风险分析评估报告。

4.5、质量风险分析评估报告交小组成员会审，质量受权人批准。

流程图1：质量风险管理流程 质量风险管理小组 根据风险问题，建立风险管理小组 收集背景资料或数据 初步风险分析、分类 偏差变更管理员协调组织评估会议 质量管理部门 进行风险评估 根据风险评估结果制定风险控制、纠正预防措施，并出具风险评估报告 质量受权人审批 不批准 批准 执行风险控制、纠正预防措施 QA督促计划实施 根据风险控制、纠正预防措施实施结果，对风险再评估 风险未消除或降低 风险消除或降低 不接受风险 接受风险 风险关闭 4.6、风险控制、纠正预防措施的实施：

4.6.1、风险管理小组组长组织小组成员或风险问题所在部门按制订的风险控制、纠正预防措施逐步进行实施。在风险控制、纠正预防措施实施过程中应及时跟踪风险控制、纠正预防措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。

4.6.2、质量监督员应根据风险控制、纠正预防措施督促实施并进行跟踪、记录。 4.7、风险评估的关闭

4.7.1、风险控制、纠正预防措施实施结束后，风险管理小组组长根据实施的结果，组织小组成员对风险进行再评估，以确定风险是否消除或降低风险至可接受的程度。

4.7.2、如果评估确认风险已经消除或降低至可接受程度的，则接受风险，则关闭风险管理程序；如果评估确认风险没有消除或降低至可接受的程度，拒绝风险，应重新制订控制、纠正预防措施，实施后再进行评估。 5、风险管理的方法、工具简介 5.1、失效模式效果分析（FMEA）

5.1.1、FMEA用于评估流程的潜在失败模式及期对目标或产品质量的可能影响。失败原因被确认后，可以采取相应的措施将潜在风险消除、降低或控制起来。 5.1.2、FMEA可被用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果；

5.1.3、FMEA可被用于设备、设施中，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。

5.1.4、FMEA一般将风险从三个方面即严重性、可能性、可监测性进行分析，并按照风险的严重性、发生频率、可监测性进行评分，将三方面得分相乘，即为风险得分，根据风险得分评价风险的等级。 5.1.5、FMEA工作程序：

5.1.5.1、风险管理小组组长可以自己或组织小组成员发挥充分想象，找出并拟定影响药品质量的潜在因素清单。

5.1.5.2、收集所有来源的产品技术资料、工艺控制资料、外部/内部检查/审计缺陷、偏差差错记录等信息。

5.1.5.3、设定风险评判的指标和评判标准及风险风级标准，风险评判指标可以参考下表设定。

质量风险评估之-严重性、发生率和可监测性分值设置表

严重性（S） 结果分级 极高 高 结果的严重性 评分 7 6 5 可能危及操作人员安全或患儿人生安全，或设备报废。或被撤销GMP证书，撤销批准文号或生产许可证。 可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满；被药监部较高 门发布产品质量不合格公告，并要求产品召回。或造成整个生产批的停工，可能造成100%的批产品报废。 可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。或按GMP高 严重缺陷论处，可能要求限期整改。造成批生产的超过生产周期的中断，需对批产品进行挑选、有部分产品需报废。 中 导致患者一般性损害，导致不满和一定数量的投诉；或按中等 GMP主要缺陷整改查处。造成批生产的短期中断，但在生产周期内，需对产品进行100%挑选或返工。 不导致患者损害，可能与制剂无关（如微小的包装问题），低 可能引起个别患者投诉。或按GMP一般缺陷查处。不造成批生产中断，但造成部分产品需进行挑选或返工。 可以被患者注意到，不足以产生投诉或产生任何法规风较低 险。不造成批生产中断，仅需增加检验或留样。 极低 没有什么影响 发生率（P） 结果分级 高 中 高 中等 发生的几率 重复出现，每5批产品/每5次生产使用可发生1次以上。 评分 5 4 3 2 1 极高 几乎无法避免；每批产品/每次生产使用均发生。 经常发生；每20～50批产品/每20～50次生产使用可发生1次以上。 相对很少出现；每60～500批产品/每60～500次生产使用可低 发生1次以上。 几乎不发生；大于500批产品/大于500次生产使用可发生1次较低 以上。 可监测性（D） 结果分级 极低 低 低 中 高 描述 问题点/监控被忽视，或没有检测标准/要求，或检测成本非常高，或非常难检测，或完全没有有效的方法可以检测。 没有按要求进行监控和检测，或目前的检测方法不能100%检出。 评分 5 4 3 2 1 4 3 2 1 低 低 中等 人工监控和检测，或目前的检测方法能100%检出。 按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终经过检测。 采用某种过程实时监控技术，对于失控条件可立即产生反极高 应。 高 5.1.5.4、上述准备工作做好后，可按4.4项组织风险评估会议进行风险评估，根据评估结果制订相应的风险控制措施或纠正预防措施。 5.2、危害分析和关键控制点（HACCP）

5.2.1、HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。最突出的优点，由生产对最终产品的检验转化为控制生产环节中关键的加工环节上，预防潜在的危害（即预防不合格产品）。 5.2.2、HACCP需要一个实践——认识——再实践——再认识的过程，在制定HACCP计划后，不是一成不变的，要不断对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提高。

5.2.3、HACCP步骤图： 确定要研究的对象 绘制流程图 列出所有潜在危害进行危害性分析 确定工艺中每个步骤的预防措施 确定关键控制点(ccp) 5.2.4、HACCP计划表： 关键控制点 危害 关键限值 监 控 什么 方法 频率 谁 纠正措施 记录 验证 为各ccp确定关键限度 建立系统以监控关键制点 建立所要采用的整改措施 建立证实HACCP有效措施的系统 建立记录保存系统 5.3、因果图(Cause-and-Effect Diagram)，亦称鱼骨图、石川图

5.3.1、产品质量是质量形成过程中许多因素共同作用的结果。一般因果图是用来从不良结果反推其可能产生的原因。

5.3.2、通常一个不良结果（质量问题）不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。

5.3.3、确定几个主要因素，再将各项影响因素归类，加入鱼骨图中相应的主要因素下。根据各类主要因素项下影响因素项目的多少，确定是哪个主要因素影响了不良结果。 5.4、矩阵：

5.4.1、一般风险排列和过滤、初步危害分析、失败模式效果分析都可列出矩阵，通过定性或定量分析评估，确定风险等级，针对相应等级采取不同的措施。 5.4.2、用于风险评估的矩阵图 3高 可能性

3中 2低 1低 1低 6高 4中 2低 2中 9高 6高 3中 3高 严重性 2中 1低